明代周王府是在宋金故宮遺址上興建而成，自洪武十四年（1381年）首任周王朱橚于就藩，到崇禎十五年（1642年）末代周王朱恭枵離開開封，262年間見證了周藩世系十一世十一王（不包括追封）的起起落落。朱恭枵襲爵時間應該在崇禎十年（1637年）。

建國數百年，大明宗室已沒了當初的銳氣，面對敵人，主動投降者有之，痛哭流涕者有之，遠走他鄉隱姓埋名者有之，與尋常百姓無異。周王朱恭枵卻是其中的另類，以勇猛著稱，數次主動站出來組織開封民眾抵抗闖軍。

崇禎十二年（1639年），躲入商洛山區的農民起義軍首領李自成，趁明軍主力追剿張獻忠之際，率數千人馬殺出，突入深陷饑荒的河南，收留饑民，攻破城池開倉放糧。李自成于二月率軍抵達開封西門大樑門外，第一次開封圍城戰就此拉開帷幕。

時人有言“汴梁不守無河南，河南不保無中原，中院不保則河北自咽喉斷，而天下之大勢甚可憂危也?！笨梢婇_封的存亡那不僅關系到周藩滿門、開封滿城百姓的生死存亡，還關系到天下安危。

周王朱恭枵是個頗具大局意識的親王，深明開封的重要性。眼見城中明軍士卒不足，他直接毀家紓國，拿出周藩二百多年所存的50余萬兩白銀，充當戰爭經費。他向全城民眾開出“殪一賊予五十金”，也即打死一名闖軍將士給予白銀50兩的賞格。此舉果然了得，一時間開封城內百姓持弩操刀登城者踴躍，周藩校尉也同時登城守衛。

在周王府及守城官員的通力合作下，全城上下眾志成城的一致對抗農民軍的進攻，李自成只得下令撤兵。第一次開封之圍僅僅歷時9天便草草收場。

崇禎十四年（1641年），李自成再度兵臨開封城下。面對來勢洶洶的農民軍，周王朱恭枵故技重施，一面派出王府校尉協助守城，一面發王府庫銀，用以獎勵守城將士，并將賞格提高了一倍。

于是乎天寒地凍之下，一場比拼意志的攻防戰就此開始。李自成本人被陳永福一箭射瞎左眼，指揮部也遭到明軍砲擊，傷亡慘重。

李自成使出挖墻腳之計，在洞中裝填好火藥后，拉出長長的引線，點火起爆。同時在城壕邊安排了數千精銳，以便炸開缺口后第一時間殺入城中。但城墻沒炸塌，反倒是待命的農民軍精銳，被飛濺的磚石砸的死傷慘重。李自成遂萌生退意。第二次開封之圍得解。

崇禎十五年（1642年）四月底，李自成第三次圍攻開封城，這次他聚集的隊伍更為龐大，號稱有百萬之眾。李自成充分吸取了前兩次的教訓，駐軍于開封土堤（即北宋開封外城）之上，對開封實施圍而不攻，打算將其困死。另派兵四出再次掃蕩開封周邊的州縣，一時間周圍二三十座城池紛紛淪陷，借此達到孤立開封的目的。

至此開封城徹底被農民軍困死，外援盡斷，長期受困之下，城中糧食告罄，出現折骨為炊，易子而食的慘狀，發展到最后甚至毫不避諱的于大庭廣眾之下公然行事。

九月十四日夜，黃河開封段突然決堤，洪水洶涌南下。十六日，洪水抵達開封城下，城中軍民拼命堵塞，但無濟于事，洪水沖破城門，灌入城中，開封城淪為一片澤國。

在河北監軍的監軍御史、原祥符知縣王燮連夜收集20余艘大小船隻，到周王府救援周王朱恭枵。朱恭枵渡河之后，想到開封城的慘狀哭嚎不已。逗留數天后，暫時寄居彰德府（今河南安陽市）。崇禎十七年（1644年）歲在甲申，彰德也被大順軍攻克，朱恭枵隨著潞王等宗室再次顛沛流離。不久，本就因開封之戰心力交瘁朱恭枵病逝于淮安的船上，享年約65歲。